암 유전자 치료에 있어서 세포예정사 유발 유전자의 이용 가능성에 대한 검증

Abstract

Fas는 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하고 세포 표면에 존재한다. Fas는 사멸 도메인(Death Domain)을 가지고 있고, 이 도메인들이 사멸 유발 신호 콤플렉스(DISC)를 형성하는 Fas 관련 사멸 도메인(FADD)와 케스페이즈-8를 모으고 궁극적으로 세포예정사를 유발한다. 그러나, Fas는 또 다른 패쓰웨이를 거쳐서 세포예정사를 유발하는 데, 여기에 Daxx 단백질이 신호를 매개한다. Daxx 단백질이 Fas를 Jun N 말단 카이네이즈(JNK)로 연결 시키는 것으로 잘 알려져 왔다. Daxx는 주로 핵 내에 존재한다. 그러나, 어떤 자극에 의해 Daxx는 세포질로 이동하게 되고, 세포질에서 Daxx는 Fas에서 JNK로 연결되는 세포예정사 신호를 매개하는 역할을 수행한다. 이스트 투 하이브리드 스크린을 통해 Speckle-type POZ-도메인 단백질(SPOP)이 Daxx 단백질과 결합하는 것을 발견했고, Glutathione S-transferase (GST) pull down과 웨스턴 블랏팅으로 SPOP이 293 세포 내에서도 Daxx에 결합하는 것을 확인했다. SPOP과 Daxx mutant들을 이용한 결합 조사에서 SPOP은 Daxx의 C 말단에 결합하는 것을 보였고, Daxx는 SPOP의 N 말단에서 결합하는 것을 확인했다. Daxx 단백질을 과발현하는 293세포에서 anti-Fas 자극은 특이적으로 세포예정사를 증가시켰다. 본 논문은 SPOP이 Daxx의 기능에 영향을 주는 지 그리고 어떻게 주는 지를 탐구했다. anti-Fas를 통한 Fas 매개 세포예정사의 촉발에도 불구하고, SPOP 과발현은 Daxx에 의한 세포예정사를 감소시켰다. 게다가, anit-Fas 처리를 하고 SPOP mutant들을 과발현 했을 때 SPOP의 C 말단이 Daxx 단백질의 pro-apoptotic 기능 억제에 관련 있음을 시사 했다.