불리언 네트워크 모델 기반 암 역분화 시스템 분석

Abstract

암세포 사멸 유도에 국한된 현재의 암 치료법은 정상세포의 사멸 유발, 암세포의 약물내성 획득 및 약물유래 암 악성화 등 다양한 한계점을 가진다. 이러한 한계점의 극복을 위해 암세포에 특정 조작을 가하여 정상세포로 재분화시키는 ‘암 역분화’ 현상이 새로운 치료법으로써 부각되고 있다. 1907년 암 역분화가 최초로 관찰된 이래로 해당 현상이 실험적으로 유도될 수 있음은 다수의 논문을 통해 보고되었으나, 현재까지 역분화 과정의 근본기작은 명확히 이해되지 않고 있다. 또한, 암 이질성에 강건한 역분화 유도표적 역시 밝혀지지 않았다. 암 역분화의 핵심기작을 이해하고 효과적인 약물표적을 제시하기 위하여, 우리는 기존의 단백질 상호작용 및 유전자 조절 네트워크를 종합하여 대장암 네트워크를 제작하였다. 또한, 네트워크의 세포상태를 정량화할 수 있도록 악성정도의 점수화 체계를 구축하였다. 제작된 네트워크는 추계학적 입력값 연산과 기존의 실험논문 결과 재현 등을 통해 검증되었으며, 네트워크의 모든 분자에 대하여 노드섭동분석을 진행하여 약물표적을 탐색하였다. 본 연구 결과 제작된 대장암 네트워크는 APC 유전자 수복에 의한 암 역분화 현상을 성공적으로 재현하였으며, 단일 노드섭동분석 결과 E2F1, ARF, Rb, Akt 및 KRAS가 억제 표적, p21 및 PP2A가 촉진 표적으로 예상되었다. 또한, 다중 노드섭동분석 결과 APC, $\beta -catenin$ , $GSK3 \beta$ , c-Myc 및 Akt를 포함하는 하위네트워크가 역분화 기작의 핵심임이 확인되었다. 즉, 정상 APC 유전자의 수복에 의한 암 역분화 원인은 $\beta -catenin$ 매개 유전자발현 조절기능 회복에 의한 것임이 확인되었다.