The ras-ERK pathway modulates cytoskeleton organization, cell motility and lung metastasis signature genes in MDA-MB-231 LM2

Abstract

MDA-MB-231 LM2 는 MDA-MB-231 세포들 중 쥐에서 폐 조직으로 전이가 잘 이루어지는 세포들을 따로 분리하여 확립한 세포주이다. 본 연구에서 LM2 세포주의 세포 특성인 액틴 세포골격구조, 이동성 및 폐전이 특이적인 유전발현 (lung metastasis signature genes)을 유도하는 세포신호과정에 대해 중점적으로 연구하였다. LM2 세포주의 경우 Parental 세포에 비해 K-Ras 단백질의 양이 증가되어 있었으며, downstream pathway 인 MEK과 ERK의 인산화 정도가 높은 정도와 일치되는 점을 보여주고 있었다. K-Ras 단백질의 발현을 siRNA를 이용하여 저해하거나 MEK의 활성을 저해하는 약물인 UO126를 처리하였을 때 LM2 세포주의 경우 세포골격구조가 활성화되고 폐 전이 특이적 유전발현 인자들이 감소하였음을 관찰할 수 있었다. 그러나 세포의 이동성의 경우 큰 변화는 관찰할 수 없었는데 그 이유는 Ras-ERK pathway를 저해할 경우 또 다른 oncogenic signaling 중의 하나인 PI3K가 활성화되기 때문으로 이해된다. 왜냐하면 MEK를 저해하는 약물인 UO126와 PI3K를 저해하는 LY294002를 같이 처리할 경우 세포의 이동성이 급격하게 저해되는 것을 관찰할 수 있었기 때문이다. 또한 Ras-ERK pathway를 저해할 경우 integrin β1, MLCK and Myosin IIA 단백질이 PI3K/AKT 활성화에 관여하고 있음을 밝혔다. 더불어 Ras-ERK pathway의 저해가 결과적으로 fibronectin의 발현과 assembly에 영향을 미치며 그리고 mTORC1 pathway와 함께 PI3K/AKT의 활성화에 필요하다. 본 연구는 MEK 저해제와 저항성을 보이는 암세포에서 integrin β1, MLCK and Myosin IIA 단백질이 필수적인 요소로서 작용할 수 있음을 보여준다. 또한 이러한 단백질을 Ras-ERK pathway 저해와 함께 동시에 저해한다면 좀더 효율적인 치료효과를 보이는 의료기술을 발전하는데 필요할 것으로 생각된다.